对于陈友谅而言，失败是他无法接受的，毕竟一直以来他都是胜利者，可这次他却一败涂地。
他觉得上次战败是没充分发挥水军优势，于是更用心地打造舰队。可以说，陈友谅对我国造船业有一定贡献，后来郑和船队的航船和造船技术部分就源于他（当然也可说是抢来的）。
这次，他造出了一种秘密武器 —— 一种极为可怕的战船。这战船高达数丈，有三层，每层都能骑马来回跑，下层负责划船且和上层隔开。这种设计很科学，上面打得激烈，下面仍能保持动力。更厉害的是，船外用铁皮包裹，堪称当时的 “航空母舰”。
还有个设计体现出陈友谅的性格特点，战船上下层隔音效果非常好，仅隔一层木板却听不见上面说话，看来他算是中国隔音技术的开创者之一。这种设计能把人隔绝开，上面打了败仗，下面还能继续拼命，还能防止泄密，反正就是要让士兵跟他一条道走到黑，真是够狠毒。
此时下游的朱元璋也不轻松。他知道上次的失败对财大气粗的陈友谅来说只是小损失，就像大户人家遇灾荒，挺一挺就过去了，可自己还是个 “贫农”，就靠着从陈友谅那缴获的一点东西。要是出点事，可咋办？
更让他难受的是，陈友谅在上游，他在下游，这感觉就像自己住在山坡下，总抬头看山坡上的人。陈友谅在江里洗脸，朱元璋就得喝他的洗脸水；陈友谅洗脚，朱元璋就得喝洗脚水；要是陈友谅撒尿…… 陈友谅就像悬在朱元璋头上的达摩克利斯之剑，让他寝食难安。朱元璋下定决心，一定要打败陈友谅。
陈友谅很自信且高兴，从至正二十一年（1361 年）开始，他和朱元璋打水战，胜多败少，这让他越发迷信武器的威力。然而他不知道，最强大的武器不是人数和舰队，而是人心。
转变
赵普胜是个优秀将领，每次进攻都手持双刀带头冲锋，威望很高。他很敬佩会读书写字的陈友谅，把陈友谅当兄弟，还称他为 “陈秀才”。但陈友谅为了控制天完国，杀害了赵普胜，赵普胜临死都没想到平时和善的 “陈秀才” 会下此毒手。
陈友谅达到了目的，可他不知道自己失去的更多。从士兵的窃窃私语、异样眼神中，他似乎有所察觉，但他不在乎，他觉得自己掌控着最强大的战争机器，就是最强者。
可变化在人们心里悄然发生。人们认为他是背信弃义之人，从此天完的士兵不再为理想的天完国而战，只是为了饷银和生存而战。一支没有理想、只为吃饭打仗的军队是没有战斗力且不稳定的，陈友谅很快就要尝到恶果。
当陈友谅的水军不断取胜时，部下却报告了个坏消息：镇守洪都（今江西南昌，王勃《滕王阁序》中的 “洪都新府”）的将领叛变，投降了朱元璋。这消息让陈友谅震惊，洪都对他太重要了，他的吴国首都在江州（今江西九江），两地距离很近，这相当于在自己眼皮底下被安了颗钉子，他绝不能容忍。
但这次，陈友谅没匆忙进攻，这和他一贯的军事风格不同，他吸取了教训，要准备好再作战。他没耐心，和朱元璋从至正二十一年打到至正二十二年都是小打小闹，他不想再和朱元璋纠缠，他在等最佳时机，在此之前要忍耐，他觉得朱元璋总会露出破绽。
他终于等到了机会。
至正二十三年（1363 年）二月，张士诚突然进攻朱元璋北边邻居韩林儿和刘福通所在的安丰（今安徽寿县），这里是韩系红巾军的重要据点，更要命的是韩林儿和刘福通都在城中，一旦城破，他们就完了。
张士诚于至正十七年投降元朝，现在是元朝政府军。和陈友谅相比，他是个软骨头，之后不久他又恢复国号吴，不愧是私盐贩子。
刘福通陷入绝望，徐寿辉不在了，还能指望谁呢？他打了一辈子仗，难道就这结局？他只能寄希望于朱元璋，虽然没封朱元璋都元帅，但相信他看在同是红巾军的份上会来救自己，于是向朱元璋求救。
朱元璋收到信后，找来刘基商量。朱元璋认为一定要救，一是自己是红巾军，韩林儿名义上还是自己的皇帝；二是安丰是南京门户，安丰失守，南京有危险，唇亡齿寒。
但刘基反对。
致命的错误
刘基与朱元璋针锋相对，对他的理由逐一反驳。他认为韩林儿已没利用价值，救出来不好处理；而且安丰失守是小事，要是陈友谅趁机进攻怎么办？
这让朱元璋很难抉择，经过思考，他还是决定出兵安丰。刘基很少这样坚持自己的意见，他拉住朱元璋衣袖不让他走，让他放弃计划。但朱元璋很顽固，一直以来他的感觉都对，这次他仍相信自己。
从这件事能看出刘基是奇才，不但懂天文地理，厚黑学水平也不低。他明白，要避免弑君恶名，最好让君主自己死掉。当时朱元璋在这方面明显不如刘基。
朱元璋最终还是率领大军出发了，大错就此铸成。
和三年前朱元璋在狮子山上看陈友谅一样，此时陈友谅在江州看着朱元璋，他满心喜悦，机会终于来了。
朱元璋去安丰，陈友谅了如指掌，但奇怪的是，他没采取行动。这令人费解，军事分析家常认为他反应迟钝、判断错误，可事实或许并非如此。
作为陈友谅的同盟，张士诚此时攻击安丰有威胁应天的意思，之后还会给朱元璋设圈套。
至正二十三年三月初一，朱元璋出发救援安丰，可能有两种结果：一是安丰解围，韩林儿和刘福通得救，他威望大增，韩林儿成为傀儡；二是安丰失守，韩林儿和刘福通死，他不受人管辖。
三月十三日，朱元璋到达安丰，结果是安丰失守，刘福通战死，韩林儿在乱军中被他救出。这结果让朱元璋哭笑不得，门户没守住，还多了个累赘。
而他不知道，一张更大的罗网已向他张开。陈友谅饶有兴趣地看着朱元璋的行动，准备下一步计划。对他来说，安丰还不够，要找个让朱元璋耗尽力量的地方决战。洪都叛变，他没攻击，是在等时机，等朱元璋被困，就是他出击之时。
朱元璋带着失望情绪回应天，看着韩林儿不知如何是好。同时，张士诚的军队没停手，在朱元璋撤退路上小股骚扰，这游击战术让朱元璋恼火，于是他做出军事生涯中最错误的决定 —— 进攻庐州。
朱元璋钻进了圈套。
庐州就是今天的安徽合肥，城很坚固，有张士诚重兵把守。朱元璋想攻下庐州，打开通往张士诚老巢江浙一带的路，算是对这次徒劳无功的补偿。
但徐达坚决反对，在营帐中，徐达反复说救援安丰已失策，现在进攻庐州，坚城难克，若陈友谅出兵，必有大祸。
朱元璋不以为然，他觉得自己出兵安丰时陈友谅没动静，不足为惧。
徐达仍坚持，朱元璋突然大喝打断他，这次出征一无所获还多个麻烦，回去没脸见刘基，他下定决心：“你不用再说，我必取庐州！出征！”
与此同时，被朱元璋认为没见识的陈友谅在行宫，最后一次看王宫，身后站着汉军所有高级将领。他没闲着，几十天里动员了战争机器的所有潜力，组成六十万大军，将乘无敌战舰对朱元璋发起最后攻击。
他不用再忍耐了，他端起酒碗对将领们说：“此次出征，我军倾尽国力，是破釜沉舟之意！此战有进无退，有生无死！荡平朱元璋，就在此役，天下必为我大汉所有！” 说完一饮而尽，摔碎酒碗，“出征！”
两支军队从不同地方、朝着不同目标出发了，但他们终将在宿命中的战场迎来最后的决战。
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